WSTĘP

XXI wiek przyniósł istotny wzrost częstości występowania chorób alergicznych na świecie. Szacuje się, że ponad 35% populacji krajów europejskich ma objawy alergii [1]. Opublikowane w ostatnim dziesięcioleciu XX w. wyniki dwóch dużych badań epidemiologicznych o światowym zasięgu ISAAC (The International Study of Asthma and Allergies in Childhood) i ECRHS (European Community Respiratory Health Survey) wskazują, że częstość występowania alergicznego nieżytu nosa wśród dzieci i młodzieży sięga od 1,4 do 39,7% (średnio 7,5%) zaś astmy od 2,0 do 8,4% [2, 3]. Wyniki badań epidemiologicznych uzyskane w ramach projektu ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) wskazują, że choroby alergiczne o różnej manifestacji klinicznej występują u 30–40% mieszkańców Polski [4]. Alergiczny nieżyt nosa należy do najczęstszych zespołów chorobowych w badanej populacji Polaków (około 24% populacji w wieku od 6 do 44 lat) [4].

Leczenie chorób alergicznych obejmuje unikanie ekspozycji na alergen, metody farmakologiczne oraz immunoterapię swoistą.

Immunoterapia alergenowa została wprowadzona w celu leczenia sezonowego alergicznego nieżytu nosa po raz pierwszy w roku 1911 [5]. Jest metodą leczniczą polegającą na podawaniu uczulonym chorym stopniowo zwiększanych dawek wyciągu alergenowego w celu złagodzenia objawów powodowanych ponownym kontaktem z alergenem. Immunoterapia alergenowa jest jedynym leczeniem, które może zmienić naturalny przebieg choroby, zmniejszyć stopień ciężkości i konieczność stosowania leków [6–8].

MECHANIZMY IMMUNOTERAPII

Immunoterapia alergenowa jest jedynym sposobem postępowania ingerującym w mechanizmy przyczynowe choroby alergicznej. Wpływa nie tylko na parametry swoiste odpowiedzi immunologicznej, ale również na reaktywność komórek i przewlekły proces zapalny [9, 10].

W trakcie immunoterapii występują kompleksowe zmiany immunologiczne, takie jak:

1.    Wytworzenie tolerancji przez aktywację limfocytów T regulatorowych (CD4+ CD25+) wydzielających IL-10 i TGF B.

2.    Zmiany profilu cytokin w kierunku wydzielanych przez limfocyty T H1 CD4+.

3.    Regulacja produkcji immunoglobulin i zahamowanie aktywacji komórek zapalnych.

Immunoterapia moduluje humoralne i komórkowe komponenty zapalenia alergicznego, czego wykładnikiem jest poprawa stanu klinicznego chorego.

KWALIFIKACJA PACJENTÓW

Czynniki, które należy uwzględnić przed rozpoczęciem immunoterapii:

• obecność potwierdzonej choroby zależnej od IgE: dodatnie testy skórne i/lub obecność w surowicy swoistych IgE,

• wykazanie, że swoiste uczulenie ma znaczenie dla występowania objawów choroby: ekspozycja na alergeny określone w testach alergicznych powoduje pojawienie się objawów chorobowych; jeśli to konieczne, należy przeprowadzić prowokację alergenową z odpowiednim alergenem,

• charakterystyka innych czynników sprawczych, które mogą być związane z wystąpieniem objawów chorobowych,

• ciężkość i czas trwania objawów: objawy subiektywne; parametry obiektywne, np. zwolnienia chorobowe w pracy, nieobecność w szkole; badania czynnościowe płuc (istotne u chorych z astmą) – wyłączenie chorych z ciężką astmą; monitorowanie czynności płuc za pomocą pomiaru szczytowego przepływu powietrza,

• odpowiedź na farmakoterapię,

• dostępność wystandaryzowanych lub wysokiej jakości szczepionek,

• czynniki socjologiczne: koszty; zawód osoby kwalifikowanej do immunoterapii,

• obiektywne dowody na skuteczność immunoterapii u wybranego pacjenta – dostępność randomizowanych kontrolowanych badań.

Wskazania do immunoterapii podskórnej:

• pacjenci z objawami wywołanymi głównie przez alergen,

• pacjenci z przedłużonym sezonem lub z przetrwałymi objawami występującymi po sezonie pylenia,

• pacjenci, u których w czasie szczytowej ekspozycji na alergen występuje nieżyt nosa i objawy ze strony dolnych dróg oddechowych,

• pacjenci, u których nie uzyskuje się satysfakcjonującej poprawy po leczeniu lekami przeciwhistaminowymi i umiarkowanymi dawkami miejscowych glikokortykosteroidów,

• pacjenci, którzy nie chcą pozostawać na ciągłej lub długotrwałej farmakoterapii,

• pacjenci, u których farmakoterapia powoduje niepożądane działania uboczne.

Przeciwwskazania do immunoterapii podskórnej:

• brak współpracy i świadomej zgody ze strony pacjenta,

• współistnienie klinicznie jawnych chorób autoimmunologicznych, nowotworowych oraz ciężkich postaci chorób układu krążenia,

• leczenie B-blokerami,

• astma o ciężkim przebiegu,

• rozpoczęcie immunoterapii w ciąży,

• wiek poniżej 5 lat.

Wskazania i przeciwwskazania do swoistej immunoterapii podskórnej są takie same w przypadku dzieci, które ukończyły 5 lat, jak w przypadku osób dorosłych.

SKUTECZNOŚĆ IMMUNOTERAPII

Skuteczność immunoterapii podskórnej wykazano w przypadku leczenia nieżytu nosa, astmy i alergii na jad owadów błonkoskrzydłych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci [8, 11, 12]. Dzięki temu, że dawka alergenu zwiększana jest stopniowo, metoda ta uznawana jest za bezpieczną i skuteczną. Immunoterapia alergenowa małymi dawkami jest nieskuteczna, a dawki zbyt duże wywołują reakcje ogólnoustrojowe. Optymalna dawka wyciągu alergenowego wywiera znaczący efekt kliniczny i nie wywołuje poważniejszych działań niepożądanych. Optymalna dawka w przypadku większości alergenów to 5–20 mcg alergenu głównego w jednej iniekcji/miesiąc [7, 13, 14].

U pacjentów poddanych immunoterapii stwierdzono poprawę jakości życia, ograniczenie zużycia leków oraz zmniejszenie nadreaktywności nieswoistej i swoistej oskrzeli u chorych z alergiczną astmą [8, 15]. Immunoterapia jest szczególnie skuteczna w astmie alergicznej sezonowej, mniej skuteczna
w astmie alergicznej przewlekłej [11, 16, 17].

Skuteczność immunoterapii zależy od rodzaju alergenu – większą skuteczność obserwuje się w czasie odczulania alergenami sezonowymi niż całorocznymi oraz w przypadku alergii monowalentnej.

Nie stwierdzono istotnej skuteczności immunoterapii w alergii pokarmowej, w przypadku pokrzywki przewlekłej czy obrzęku naczynioruchowego [13], dlatego też immunoterapia w tych przypadkach klinicznych nie jest polecana. Występuje ograniczona liczba danych stwierdzających możliwą skuteczność w przypadku atopowego zapalenia skóry związanego z alergenami wziewnymi [13].

Immunoterapia alergenowa przynosi korzyści długoterminowe po zaprzestaniu odczulania.

W odczulaniu na pyłki traw trwającym 3–4 lata stwierdzono znaczącą redukcję dolegliwości i zużycia leków po 3 latach od zakończenia terapii [18]. Inne badania potwierdzają długoletnie korzyści po odczulaniu na pyłki traw, drzew, ambrozji, sierści kota oraz jad owadów [8, 15]. Immunoterapia hamuje rozwój kolejnych uczuleń u dzieci alergicznych [19]. W prospektywnych randomizowanych badaniach z immunoterapią pyłkową u dzieci monitorowano rozwój astmy. Po dwóch latach po zakończeniu immunoterapii stwierdzono znaczącą redukcję nowych rozpoznań astmy [17, 20]. Immunoterapia podskórna wykazuje ważne działanie profilaktyczne w porównaniu do standardowej farmakoterapii, w której efekt leczniczy ustępuje po zaprzestaniu przyjmowania leków.

Stwierdzono, że immunoterapia ze względu na długo utrzymujące się działanie jest metodą opłacalną pod względem ekonomicznym [13].

BEZPIECZEŃSTWO

Swoista immunoterapia podskórna jest obarczona ryzykiem wywołania ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Reakcje anafilaktyczne rzadko występują podczas leczenia chorych na nieżyt nosa, w przeciwieństwie do leczenia pacjentów z astmą. Ogólnoustrojowe  działania niepożądane są odnotowywane podczas stosowania wystandaryzowanych wyciągów, alergoidów czy rekombinowanych alergenów. Ryzyko zgonu w trakcie immunoterapii jest niskie i wynosi około 1 na 2,5 miliona iniekcji [7, 13]. Wykazano, że leczenie wstępne przy użyciu doustnych leków przeciwhistaminowych podanych w fazie indukcji zmniejsza częstość występowania i nasilenia ogólnoustrojowych działań niepożądanych [13]. Występowanie reakcji miejscowych nie wpływa na częstość reakcji uogólnionych.

Klasyfikacja reakcji ogólnych związanych z immunoterapią:

0     Brak objawów.

I.    Objawy lekkie: ograniczona pokrzywka, objawy nieżytu nosa lub łagodnej astmy.

II.    Umiarkowanie ciężkie reakcje ogólne: wolno pojawiająca się uogólniona pokrzywka i/lub objawy umiarkowanie ciężkiej astmy.

III.    Ciężkie reakcje ogólne: szybko pojawiająca się uogólniona pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy lub objawy ciężkiej astmy.

IV.    Wstrząs anafilaktyczny: natychmiastowo pojawiająca się reakcja swędzenia, zaczerwienienia, rumień, uogólniona pokrzywka, stridor, obrzęk naczynioruchowy, natychmiastowo pojawiające się objawy astmy, spadek ciśnienia itd.

Immunoterapia powinna być zalecana przez lekarzy specjalistów (alergologów) i podawana pod ich nadzorem w odpowiednio wyposażonym gabinecie zapewniającym możliwość leczenia ogólnoustrojowych reakcji anafilaktycznych. Zalecana jest obserwacja chorego przez minimum 30 min po iniekcji [7, 13, 14]. U chorego na astmę zalecane jest wykonanie kontrolnej oceny parametrów czynnościowych układu oddechowego.

EKSTRAKTY ALERGENOWE

Jakość wyciągów alergenowych ma decydujące znaczenie w skuteczności leczenia. Należy stosować w miarę możliwości standaryzowane wyciągi alergenowe o znanej sile działania [13, 14].

Wyciągi alergenowe oznaczane są jednostkami określającymi siłę ich biologicznego działania na podstawie testów skórnych. Każdy producent stosuje specyficzne jednostki i stężenia, takie jak: IU (ang. „international unit” – jednostka międzynarodowa), AU (ang. „allergy unit” – jednostka alergii), BU (ang. „biologic unit” – jednostka biologiczna), IR (ang.„index of reactivity” – wskaźnik reaktywności), TU (ang. „therapeutic units” – jednostki terapeutyczne) i inne. Obecnie, w celu standaryzacji, zaleca się pomiar alergenów głównych w jednostkach masy (mikrogramy), najczęściej jest to 5–20 mcg w iniekcji.

W celu wzmocnienia immunogenności alergenu w szczepionce stosowane są substancje zwane adiuwantami. Najczęściej stosowane to:

• sole glinu: sprawdzone, skuteczne, szeroko stosowane i łatwo dostępne,

• tyrozyna: naturalnie występuje w organizmie, jest metabolizowana, wykazuje mniej objawów niepożądanych, umożliwia podanie mniejszej liczby iniekcji przed uzyskaniem dawki maksymalnej,

• MPL: monofosfolipid A, ostatnio wprowadzony, oczyszczony, nietoksyczny glikoproteid ze ściany komórkowej Salmonella minnesota, wykazuje dobrą tolerancję, profil odpowiedzi immunologicznej, umożliwia skrócenia terapii do czterech dawek przedsezonowych.

We wczesnej fazie badań są szczepionki z nukleotydem CpG oraz szczepionki plazmidowe.

Najczęstsze wady stosowanych adiuwantów to: występowanie odczynów miejscowych i ziarniniaków, możliwa toksyczność, konieczność przestrzegania ścisłego reżimu temperatury przechowywania (najlepiej w temperaturze 4ºC), utrata właściwości po zamarznięciu.

Do immunoterapii należy stosować alergeny występujące lokalnie i regionalnie, a także wewnątrz-
i zewnątrzdomowe, z którymi chory może mieć kontakt w bezpośrednim środowisku.

W szczepionce powinny znaleźć się alergeny istotne klinicznie. Nie należy łączyć alergenów całorocznych i sezonowych. Alergeny roztoczy, pleśni i karaluchów nie powinny być łączone z ekstraktami pyłkowymi ze względu na obecność enzymów proteolitycznych. Istotna przy doborze szczepionki jest wiedza o reakcjach krzyżowych alergenów, bowiem ograniczenie liczby alergenów głównych
w szczepionce umożliwia osiągnięcie wyższej dawki terapeutycznej. Najskuteczniejsza jest immunoterapia w przypadku uczulenia na jeden alergen.

ALERGENY REKOMBINOWANE

Wyniki ostatnich badań z zastosowaniem alergenów rekombinowanych wskazują na wysoką skuteczność tej formy immunoterapii [21–24]. Alergeny rekombinowane otrzymywane są metodami biologii molekularnej w komórkach bakteryjnych lub komórkach drożdży. W większości przypadków struktura alergenów rekombinowanych jest taka sama, jak alergenów głównych występujących w naturze. Możliwości otrzymywania alergenów rekombinowanych pozwalają na praktycznie dowolne modyfikacje składu aminokwasowego tych cząsteczek. Pozwala to na uzyskanie szczepionek alergenowych charakteryzujących się dużym bezpieczeństwem i skutecznością identyczną lub wyższą w porównaniu z wyciągami alergenowymi czy alergoidami.

SCHEMATY LECZENIA

Wyróżnia się dwa zasadnicze schematy immunoterapii alergenowej [13, 14].

Immunoterapia przedsezonowa – stosowana w alergiach na pyłki roślin. Polega na podawaniu szczepionki w okresie 2–3 miesięcy poprzedzających okres pylenia w celu doprowadzenia do dawki maksymalnej. Przed kolejnym sezonem dochodzenie do dawki maksymalnej zaczyna się od początku. Wadą tej metody jest niższa skuteczność w porównaniu do schematu całorocznego, związane jest to z mniejszą sumaryczną dawką przyjętej szczepionki.

Immunoterapia całoroczna – stosowana jest tradycyjnie dla alergenów całorocznych, takich jak roztocza kurzu domowego czy sierść zwierząt. Zalecana jest również w przypadku uczulenia na alergeny sezonowe. Dochodzenie do dawki podtrzymującej rozpoczyna się po zakończeniu sezonu pylenia roślin, tak aby przed kolejnym sezonem osiągnąć fazę dawek podtrzymujących podawanych w odstępach 4–6 tygodni. Dąży się do podania pacjentowi jak największej sumarycznej dawki alergenu.

PROTOKOŁY KLASYCZNE I PRZYSPIESZONE

Dochodzenie do dawki maksymalnej w protokołach konwencjonalnych polega na podawaniu cotygodniowym wzrastających dawek alergenu aż do uzyskania dawki maksymalnej, co zajmuje około 2–3 miesięcy.

W schematach przyspieszonych możliwe jest dojście do dawki podtrzymującej w okresie kilku tygodni w schematach zgrupowanych (cluster), w okresie kilku dni w schematach szybkich (rush) lub w czasie jednego dnia w schemacie przyspieszonym (ultra rush). W schematach przyspieszonych podaje się 2 i więcej iniekcji w jednym dniu. Stosuje się je głównie w odczulaniu na jad owadów błonkoskrzydłych. Możliwe jest również zastosowanie immunoterapii przyspieszonej w odczulaniu na niektóre alergeny sezonowe. Należy pamiętać o tym, iż każdy preparat zawiera zalecany sposób podawania, który należy przestrzegać.

MODYFIKACJA DAWKI SZCZEPIONKI

Sytuacje nie pozwalające na podwyższenie dawki alergenu:

• duża reakcja miejscowa po poprzedniej iniekcji – bąbel o średnicy > 5cm u dorosłych i > 3 cm u dzieci,

• opóźniona reakcja miejscowa po ostatniej iniekcji – średnica >8 cm,

• wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami.

Sytuacje wymagające redukcji kolejnej dawki alergenu:

• wystąpienie objawów ogólnych po poprzedniej iniekcji,

• wydłużenie odstępu czasu po poprzedniej iniekcji,

• zmiana fiolki preparatu,

• w trakcie zwiększonej ekspozycji na alergeny, np. w sezonie pylenia,

• zaostrzenie objawów między iniekcjami,

• zmiana warunków prowadzenia immunoterapii – nowy ośrodek, lekarz itp.

Sytuacje wymagające przesunięcia terminu iniekcji:

• infekcja dróg oddechowych,

• pogorszenie samopoczucia chorego,

• objawy zaostrzenia astmy,

• podanie w ciągu ostatnich siedmiu dni szczepionki ochronnej.

Czas trwania immunoterapii wynosi od trzech do pięciu lat. Trzyletni okres immunoterapii jest wymagany do utrwalenia się tolerancji po zaprzestaniu szczepień.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Odczulanie dzieci poniżej piątego roku życia może być problematyczne ze względu na brak pełnej współpracy, trudności w ustaleniu charakterystyki jakościowej uczulenia oraz ze względu na bezpieczeństwo. Alergolog podejmujący się odczulania dziecka poniżej piątego roku życia powinien rozważyć wszystkie korzyści i potencjalne ryzyko oraz zindywidualizować leczenie.

W ciąży nie należy rozpoczynać immunoterapii, dozwolone jest kontynuowanie leczenia dawkami podtrzymującymi. W przypadku zgłoszenia ciąży u pacjentki otrzymującej zwiększane dawki alergenu można podawać szczepionkę w dawce podanej przed rozpoznaniem ciąży.

Pacjenci w podeszłym wieku również mogą odnieść korzyści z immunoterapii. Przeciwwskazaniem są schorzenia wymagające przyjmowania leków utrudniających  skuteczne działanie adrenaliny lub będących przeciwwskazaniem do jej podania.

Immunoterapia alergenowa u pacjentów z niedoborami odporności i chorobami autoimmunologicznymi wymaga szczególnego indywidualnego rozważenia.

ALTERNATYWNE DROGI IMMUNOTERAPII

Immunoterapia podjęzykowa dostępna jest w kilku krajach Europy, Ameryki Południowej, wybrzeża Zatoki Perskiej i w Afryce Południowej. Metoda ta polega na codziennym przyjmowaniu przez pacjentów w domu wyciągów alergenowych w formie tabletek lub kropli. Ostatnie badania potwierdziły skuteczność immunoterapii podjęzykowej w przypadku nieżytu nosa i astmy wywołanych przez pyłki niektórych drzew, traw, roztoczy w porównaniu do placebo [25–27]. Działania niepożądane są głównie miejscowe, obserwowano też wystąpienie pojedynczych reakcji ogólnoustrojowych. Konieczna jest większa ilość badań z większą liczbą pacjentów, by móc ocenić różnice pomiędzy obydwiema drogami stosowania immunoterapii. Immunoterapie: podjęzykowa, doustna, donosowa czy dooskrzelowa nie zostały zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) do stosowania na terenie Stanów Zjednoczonych.

PODSUMOWANIE

Dostępne dane potwierdzają kliniczną skuteczność immunoterapii w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, astmy alergicznej oraz alergii na jad owadów błonkoskrzydłych. Immunoterapia wywołuje tolerancję kliniczną i immunologiczną, jest skuteczna przez długi czas i może zapobiegać progresji choroby alergicznej. Poprawia również jakość życia pacjentów z chorobą alergiczną.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Aberg N., Berlin A., Bertollini R.: European Allergy White Paper Update. European Allergy Update. UCB Institute of Allergy, 1999: 1-57.

2.    Ait-Khaled N., Pearce N., Anderson H.R., Ellwood P. and the ISAAC Phase Three Study Group: Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three. Allergy 2009; 64: 123-148.

3.    Burney P.G.: The European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1994; 7: 954-960.

4.    Samoliński B.: Epidemiologia alergii i astmy
w Polsce – doniesienia wstępne, badania ECAP. Terapia 2008; 4: 127-131.

5.    Noon L.: Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911.

6.    Allergic Diseases Resource Center, World Allergy Organization – www.worldallergy.org.

7.    Bousquet J., Khaltaev N. Aria Workshop Group, World Health Organization, ARIA. Alergiczny nieżyt nosa i jego wpływ na astmę, aktualizacja 2008. Alergia Astma Immunologia tom 13, suplement 1, czerwiec 2008 – www.whiar.org.

8.    Calderon M.A., Alves B., Jacobson M., Hurwitz B., Sheikh A., Durham S.: Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis (review). The Cochrane Library 2008, Issue 3.

9.    New insights into mechanisms of immunoregulation in 2007. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 700-709.

10.    Till S.J., Francis J.N., Nouri-Aria K., Durham S.R.: Mechanisms of immunotherapy. Review. J Allergy Clin Immun Ol 2004; 113 (6): 1025-1034.

11.    Adkinson N.F., Eggleston P.A., Eney D.: A controlled trial of immunotherapy for asthma in allergic children. New Engl J Med 1997; 336: 324-331.

12.    Malling H.J.: Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy 1998; 53: 461-472.

13.    Cox L., Li J.T., Nelson H., Lockey R.: Alergen immunotherapy: A practice parameter second update. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 25-85.

14.    Kowalski M.: Immunoterapia alergenowa. Mediton, Łódź 2003.

15.    Roder E., Berger M.Y., de Groot H., van Wijk R.G.: Immunotherapy in children and adolescents with allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review. Pediatr Allergy 2008; 19 (3): 197-207.

16.    O’Byrne P., Batman E.D., Bousquet J.: GINA – Światowa strategia rozpoznawania, leczenia
i prewencji astmy. Medycyna Praktyczna 01/2007. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2007. www.ginasthma.org.

17.    Pajno G.B, Barberio G., de Luca F., Morabito L., Parmiani S.: Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy: A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy 2001; 31 (9): 1392-1397.

18.    Durham S.R., Walker S.M., Varga E.M., Jacobson M.R.: Long term clinical efficacy of grass pollen immunotherapy. New Engl J Med 1999; 341: 468-475.

19.    des Roches A., Paradis L., Menardo J.L., Bouges S., Daures J.P., Bousquet J.: Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997; 99 (4): 450-453.

20.    Walker S.M., Pajno G.B., Torres-Lima M., Wilson D.R., Durham S.R.: Grass pollen immunotherapy for seasonal rhinitis and asthma: a randomized, controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 87-93.

21.    Holgate S.T., Polosa R.: Treatment strategies for allergy and asthma. Nature Reviews Immunology 2008; 8 (3): 218-230.

22.    Mutschlechner S., Deifl S., Bohle B.: Genetic allergen modification in the development of novel approaches to specific immunotherapy. Clin Exp Allergy 2009; 11: 1635-1642.

23.    Bonura A., Colombo P.: Genetic engineering of allergens for immunotherapy. Inflamm Allergy Drug Targets 2009; 8 (2): 104-109.

24.    Jutel M., Jaeger L., Suck R., Meyer H., Fiebig H., Cromwell O.: Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005; 116 (3): 608-613.

25.    Calamita Z., Saconato H.,  Pel A.B., Atallah N.: Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006; 61: 1162–1172.

26.    Canonica G., Passalacqua G.: Noninjection routes for immunotherapy. Review. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (3): 437-448.

27.    Penagos M., Passalacqua G.: Metaanalysis of the Efficacy of Sublingual Immunotherapy in the Treatment of allergic Asthma in Pediatric Patients, 3 to 18 Years of Age, Chest 2008; 133: 599-609.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Sebastian Żukowski
Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytetu Medycznego
ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a
15-276 Białystok
tel.: 85 746 83 73
e-mail: seb.zuk@wp.pl

Pracę nadesłano: 04.01.2010 r.
Przyjęto do druku: 29.01.2010 r.