WSTĘP

Choroby alergiczne stanowią nadal istotny problem kliniczny i społeczny. Analiza wyników badań epidemiologicznych przeprowadzonych w ostatnich latach wskazuje na stały wzrost częstości ich występowania [1–3]. Najwięcej badań dotyczy astmy oskrzelowej. Międzynarodowe badanie epidemiologiczne ISAAC uwzględniające populację dziecięcą ocenia częstość występowania astmy oskrzelowej między 2,1% a 32,2% w zależności od kraju [4]. Polskie badanie epidemiologiczne zwane ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) również wskazuje trend narastania chorób alergicznych, zwłaszcza ANN i astmy oskrzelowej. Rozpoznanie astmy u dzieci w wieku powyżej 7–8 lat, najczęściej nie stanowi problemu z uwagi na stosunkowo charakterystyczne objawy oraz możliwość wykonania badań czynnościowych układu oddechowego (spirometria, próby rozkurczowe i prowokacyjne). Większy problem stanowi natomiast ustalenie prawidłowej diagnozy u dzieci we wczesnym okresie życia, a szczególnie w wieku niemowlęcym. Trudność ta spowodowana jest brakiem pewnych i obiektywnych kryteriów potwierdzających astmę w tym wieku. Najbardziej powszechnym objawem, często sugerującym astmę oskrzelową w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym, jest świszczący oddech (ang. „wheezing”). Wśród populacji dziecięcej częstość jego występowania szacowana jest między 4 a 32% [4, 5]. Około 0,5–2% z tych dzieci wymaga hospitalizacji z powodu ciężkiego przebiegu choroby [6, 7]. Świszczący oddech jest objawem obturacji drzewa oskrzelowego wywołanego stanem zapalnym, powodującym obrzęk śluzówki, hypersekrecję śluzu oraz skurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli [40]. Niewątpliwie najczęstszą przyczyną obturacji w tej grupie wiekowej są infekcje wirusowe, a szczególne miejsce zajmuje wśród nich wirus RS (ang. „Respiratory Syncytial Virus”). Pośród innych wymienia się: adenowirusy, wirusy paragrypy typ 1, 2, 3, grypy, a ostatnio coraz większe znaczenie przypisuje się zakażeniom rhinowirusami i metapneumowirusami (hMPV) [6, 8].

Według Raportu Międzynarodowej Grupy Ekspertów astmę u małych dzieci możemy rozpoznawać na podstawie nawracających epizodów świszczącego oddechu i/lub przewlekającego się kaszlu po wyeliminowaniu innych przyczyn obturacji oskrzeli [9]. Dla ustalenia rozpoznania astmy u małego dziecka przydatne są kryteria zaproponowane przez Martineza i wsp. (tab. I).

Według autora obecność epizodu obturacji w pierwszych trzech latach życia lub przebycie ciężkiego incydentu wymagającego hospitalizacji w połączeniu z dużym lub dwoma małymi kryteriami zwiększa ryzyko rozpoznania astmy u dziecka między 6. a 13. rokiem życia od 2,6 do 5,5 razy. Natomiast u dzieci, u których występowały nawracające epizody świszczącego oddechu (≥ 4/rok), ryzyko astmy zwiększało się od 4,3 do 9,8% [10].

Reakcja alergiczna jest złożonym procesem, w którym poza IgE biorą udział również inne komórki, mediatory oraz cytokiny inicjujące i podtrzymujące uczulenie alergiczne. Wśród nich można wymienić m.in.: leukotrieny, eozynofilowe białka kationowe czy cytokiny prozapalne. Istnieje wiele doniesień na temat udziału tych substancji w patomechanizmie astmy oskrzelowej. Podejmowano w związku z tym liczne próby wykorzystania ich celem oceny aktywnego procesu zapalno-alergicznego [11].

Leukotrieny cysteinylowe są istotnymi mediatorami stanu zapalnego toczącego się w drogach oddechowych u chorych na astmę oskrzelową. Powstają w wyniku działania fosfolipazy A2, która uwalnia z fosfolipidów błony komórkowej kwas arachidonowy. Jest to główny substrat szlaku lipoksygenazy (5-LO), odpowiedzialnego za powstawanie eikozanoidów, w tym leukotrienów. Ulega on następnie natychmiastowemu utlenieniu przez układ enzymatyczny cyklooksygenazy, lipoksygenazy lub monooksygenazy [4, 12]. W kolejnych reakcjach powstaje nietrwała epoksydowa pochodna LTA4, która jest produktem przejściowym. W granulocytach i makrofagach płucnych jest on metabolizowany do LTB4. Natomiast po przyłączeniu cząsteczki glutationu w eozynofilach, mastocytach i bazofilach powstają z niej leukotrieny C4, D4, E4, które są określane jako sulfidopepetydy lub leukotrieny cysteinylowe [13]. LTE4 jest najbardziej trwały i jest częściowo wydalany w formie niezmienionej przez nerki i wątrobę [14].

Znanych jest wiele funkcji fizjologicznych eikozanoidów syntetyzowanych w szlaku 5-LO. Do głównych zaliczyć zwiększanie przez leukotrieny cysteinylowe przepuszczalności naczyń i powodowanie obrzęku błony śluzowej nosa i oskrzeli oraz obturację oskrzeli na skutek skurczu mięśni gładkich dróg oddechowych, rozszerzenia naczyń i zwiększenia produkcji śluzu [15, 16]. Zwiększają również napływ eozynofilów do dróg oddechowych, a także hamują ich apoptozę [17, 18]. Leukotrieny stymulują także proliferację fibroblastów i wytwarzanie przez te komórki kolagenu [17]. Znany jest również wpływ leukotrienów cysteinylowych na funkcję układu immunologicznego poprzez pobudzenie limfocytów o fenotypie Th2 do produkcji cytokin, głównie IL-4. Leukotrieny cysteinylowe, są również czynnikami chemotaktycznymi dla eozynofili, neutrofili, oraz limfocytów B i T, inicjując i podtrzymując toczący się już stan zapalny [19, 20]. Wiele prac wskazuje na udział leukotrienów w powstawaniu procesu zapalnego dróg oddechowych [11, 21].

Eozynofilowe białko kationowe (ECP – ang. „Eosinophil Cationic Protein”) jest jedną z głównych substancji wydzielaną przez komórkę kwasochłonną. Eozynofile tworzą nacieki eozynofilowe w drogach oddechowych u chorych na astmę oskrzelową, odgrywając przez to istotną rolę w procesie zapalenia alergicznego. Mechanizm aktywacji eozynofilów w chorobach alergicznych związany z działaniem Il-5, Il-4 i Il-13 jest stosunkowo dobrze poznany. Aktywowane komórki kwasochłonne uwalniają ze swoich ziarnistości mediatory zapalne, w tym białka eozynofilowe odpowiedzialne za uszkodzenie nabłonka oddechowego i podtrzymywanie procesu zapalnego. Prowadzi to do zwiększenia ilości komórek kubkowych, pogrubienia błony podstawnej na skutek odkładania się kolagenu III i IV, fibronektyny, hiperplazji i hipertrofii komórek mięśni gładkich, a w efekcie do nadreaktywności oskrzeli i trwałej przebudowy (ang. „remodeling”) [22, 23]. Pobudza także wydzielanie mediatorów z mastocytów i bazofilów, takich jak: histamina i leukotrieny [24]. ECP znalazło wiele zastosowań w praktyce klinicznej [25]. Używane może być jako wczesny marker stanu zapalnego i oceniać skuteczność leczenia. Wykazano, że białko eozynofilowe jest także jednym z najwcześniejszych wskaźników zapalenia oskrzeli wywołanego przez alergen jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych i nadreaktywnością oskrzeli [26]. Stężenie ECP w surowicy jest w ścisłej zależności z jego stężeniem w popłuczynach z dróg oddechowych.

Informacje na temat procesu zapalnego i biorących w nim udział komórek i mediatorów, pochodzą głównie z danych uzyskanych z biopsji błony śluzowej oskrzeli i oceny popłuczyn pęcherzykowo-oskrzelowych. Są to metody inwazyjne, niemożliwe do zastosowania w codziennej praktyce. Dlatego wciąż poszukiwane są metody mniej inwazyjne, pozwalające na identyfikację i monitorowanie zapalenia w drogach oddechowych. Jedną z nich jest właśnie pobieranie aspiratów z noso-gardła [27]. Jest to metoda mało inwazyjna i powtarzalna. Stan zapalny w astmie oskrzelowej toczy się w dolnych drogach oddechowych, ale błona śluzowa oskrzeli stanowi ciągłość śluzówki noso-gardła. Ocena wydzieliny z noso-gardła pozwala więc wnioskować o stanie zapalnym toczącym się w całym drzewie oskrzelowym. Postanowiono więc ocenić przydatność określonych markerów stanu zapalnego w aspiratach pobranych z noso-gardła w prognozowaniu nawracania obturacji oskrzeli u dzieci.

MATERIAŁ I METODY

Badaniem objęto grupę 74 pacjentów (50 chłopców i 24 dziewczynki) w wieku 1.–12. miesiąca życia (średnia – 5 miesięcy) hospitalizowanych z powodu pierwszego epizodu obturacyjnego zapalenia oskrzeli. Grupę kontrolną stanowiło 31 dzieci (25 chłopców i 6 dziewczynek) w wieku 3.–41. miesiącu życia (średnia – 24 miesiące) przyjętych do szpitala w celu wykonania drobnych zabiegów chirurgicznych. Kryterium kwalifikacji do grupy kontrolnej stanowił ujemny wywiad w kierunku obturacyjnego zapalenia oskrzeli oraz brak cech świeżej infekcji dróg oddechowych. Rodzice lub opiekunowie wszystkich pacjentów wyrazili pisemną zgodę na uczestnictwo w badaniu i zostali szczegółowo poinformowani o jego przebiegu i celach. Projekt badawczy uzyskał akceptację Komisji Bioetycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Warszawie.

Po zakwalifikowaniu pacjentów do odpowiednich grup przeprowadzono z rodzicami dzieci ankietę opartą na zmodyfikowanym kwestionariuszu ISSAC. Następnie pobrano aspiraty z noso-gardła za pomocą zestawu złożonego z cewnika oraz pojemnika na zebraną wydzielinę, który w czasie aspiracji był podłączony do źródła ssącego, mocz oraz 2 ml krwi w celu oznaczenia stężenia IgE całkowitego oraz stężenia przeciwciał przeciwko wirusom (RSV, adenowirus, parainfluenze typ 3). Po okresie 12 miesięcy została oceniona liczba epizodów świszczącego oddechu. Rodzice 16 pacjentów nie zgłosili się na wizytę kontrolną.

WYNIKI

Oceniając przydatność wybranych markerów stanu zapalnego w przewidywaniu nawrotów świszczącego oddechu wśród dzieci z pierwszym epizodem obturacyjnego zapalenia oskrzeli postanowiono ocenić: znaczenie stężenia leukotrienów cysteinylowych, tj. LTC4/D4/E4 i ECP w aspiratach pobranych z noso-gardła, LTE4 w moczu i IgE całkowitego w surowicy krwi oraz wpływ etiologii zakażeń układu oddechowego (RSV, adenowirus, parainfluenze typ 3) na stężenie wybranych parametrów w określonej grupie oraz na częstość nawracania obturacji.

Porównując stężenie cysLTs w NPA i LTE4 w moczu nie stwierdzono różnicy w stężeniach markerów pomiędzy dziećmi z pierwszym epizodem obturacyjnego zapalenia oskrzeli a dziećmi zdrowymi (p>0,05, test Mann-Whitney’a). Stwierdzono natomiast znacznie wyższe stężenia ECP w NPA i IgE w surowicy krwi u dzieci z grupy badanej w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,05, test Mann-Whitney’a).

Kolejne analizy pokazały jednak, że nie ma różnicy w stężeniach wybranych parametrów pomiędzy grupą dzieci z i bez nawrotów obturacji (p>0,05, test Mann-Whitney’a). Nie są to więc markery, które mogą służyć jako wskaźnik nawrotów świszczącego oddechu u dzieci po pierwszym epizodzie obturacyjnego zapalenia oskrzeli. Oceniając wpływ zakażeń wirusowych układu oddechowego na stężenie LTC4/D4/E4 i ECP w NPA i LTE4 w moczu nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w stężeniach wymienionych parametrów między dwoma grupami dzieci z pierwszym epizodem obturacyjnego zapalenia oskrzeli z potwierdzonym i niepotwierdzonym zakażeniem o etiologii RSV, adenowirusowej czy paragrypowej.

Stwierdzono natomiast znamiennie wyższe stężenie IgE całkowitego w surowicy krwi dzieci z grupy kontrolnej o potwierdzonej etiologii RSV i adenowirusowej. Analizując dalej ryzyko nawracania świszczącego oddechu w zależności od etiologii zakażenia układu oddechowego stwierdzono, że infekcja o etiologii RSV, adenowirusowej czy paragrypowej nie zwiększa ryzyka częstszego występowania obturacji w ciągu roku od pierwszego epizodu oburacyjnego zapalenia oskrzeli.

DYSKUSJA

Astma oskrzelowa jest najczęstszą przewlekłą, zapalną chorobą układu oddechowego wieku dziecięcego. Badanie ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) pod kierunkiem prof. Samolińskiego wskazuje, że trend narastania chorób alergicznych zwłaszcza ANN i astmy oskrzelowej w Polsce nadal jest obecny. Pod koniec XX w. w Polsce przeprowadzono badanie obejmujące grupę prawie 3 tys. dzieci, które wykazało występowanie astmy dziecięcej od 2,8 do 13,0% (średnia – 8,6 %) [28]. Nie zostały tam jednak uwzględnione dzieci poniżej 3. roku życia, zapewne dlatego, że to właśnie ta grupa stanowi największy problem diagnostyczny.

Istniejące trudności w rozpoznawaniu astmy u niemowląt i małych dzieci wynikają z braku obiektywnych kryteriów umożliwiających ustalenie rozpoznania. Najczęstszym objawem sugerującym obecność astmy oskrzelowej w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym jest świszczący oddech. Nie stanowi on jednak wystarczającego kryterium dla rozpoznania choroby. Badania wykazują, że dzieci, u których wystąpił świszczący oddech, są w grupie ryzyka rozwoju astmy w późniejszym okresie [29, 30]. Wyodrębnienie spośród dzieci ze świszczącym oddechem grupy ryzyka rozwoju astmy oskrzelowej nadal jest trudne. Ustalenie jak najwcześniej prawidłowego rozpoznania jest ważne z punktu widzenia terapeutycznego. Wczesne wdrożenie leczenia przeciwzapalnego pozwala na lepszą kontrolę choroby i zapobieganie późnym powikłaniom [31]. W związku z tym nadal prowadzone są badania, mające na celu wyodrębnienie czynników ułatwiających rozpoznanie astmy oskrzelowej w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym.

Astma jako choroba zapalna dróg oddechowych charakteryzuje się obecnością mediatorów stanu zapalnego głównie w miejscu ich wytwarzania, czyli w drzewie oskrzelowym. Stąd próby pozyskiwania materiału z najbliższego sąsiedztwa toczącego się zapalenia w celu uzyskania dokładniejszych informacji o przebiegającym tam procesie [11, 27, 32]. Celem obecnej pracy było określenie przydatności nieinwazyjnej metody pozyskiwania materiału z nosogardła (NPA – ang. „Nasopharyngeal Aspirates”) i oznaczenie wybranych mediatorów stanu zapalnego jako potencjalnych czynników ułatwiających ocenę ryzyka występowania nawrotów obturacji u najmłodszych dzieci.

W powstawaniu zapalenia w drogach oddechowych bierze udział wiele komórek i mediatorów procesu zapalnego. Wiele prac wskazuje na udział leukotrienów w powstawaniu procesu zapalnego dróg oddechowych [11, 21]. Leukotrieny cysteinylowe uwalniane z wielu komórek, m.in.: eozynofilów, komórek tucznych i neutrofilów, są potencjalnymi induktorami stanu zapalnego w drogach oddechowych. W czasie ostatnich lat pojawiło się w literaturze kilka interesujących doniesień o możliwości udziału tej grupy mediatorów w patogenezie astmy wczesnodziecięcej. Potwierdziło to badanie Krawiec i wsp., które wykazało znamiennie wyższe stężenia LTE4 i LTB4 w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL) u dzieci z obturacyjnym zapaleniem oskrzeli niż u dzieci zdrowych [11].

Badanie Singer i wsp. wykazało natomiast przydatność oznaczania stężenia leukotrienów cysteinylowych w popłuczynach z nosa w kwalifikacji pacjenta do odpowiedniej grupy przebiegu astmy oskrzelowej [33]. Jednym z celów pracy było sprawdzenie, czy rzeczywiście mają one podstawowe znaczenie w patogenezie obturacji u niemowląt poprzez oznaczanie ich stężenia w sposób nieinwazyjny możliwie blisko toczącego się procesu. W pracy nie wykazano różnicy w stężeniach leukotrienów cysteinylowych w aspiratach nosowo-gardłowych, pobranych od dzieci z pierwszym epizodem obturacyjnego zapalenia oskrzeli a dziećmi bez infekcji. Oznaczanie LTC4/D4/E4 nie jest więc przydatne w prognozowaniu nawracania obturacji. Pierwszy epizod obturacji w badanej grupie nie był związany z istotnym zwiększeniem syntezy leukotrienów. Świadczy to o współudziale jeszcze innych mechanizmów w powstawaniu stanu zapalnego w drogach oddechowych. Główną rolę odgrywają tu prawdopodobnie cytokiny: TNF-alfa, IL-4, IL-5, IL-10 wydzielane przez limfocyty Th2, których udział w patogenezie astmy jest dobrze poznany [35]. Także znaczenie eozynofilów i wydzielanych przez nie mediatorów, jest stosunkowo dobrze badane [36].

W literaturze istnieje wiele danych dotyczących stężenia ECP u chorych na astmę oskrzelową. Większość badaczy zwraca uwagę na podwyższone stężenie ECP w surowicy chorych na astmę w porównaniu z wynikami w grupie kontrolnej. Również stężenie ECP w surowicy niemowląt i dzieci z nawrotami obturacji oskrzeli lub przedłużającą się obturacją drzewa oskrzelowego było wyższe niż stwierdzone w grupie kontrolnej [36, 37]. Obecne wyniki wykazały różnice stężenia ECP w aspiratach nosowo-gardłowych pomiędzy dziećmi z pierwszym epizodem obturacyjnego zapalenia oskrzeli a grupą dzieci zdrowych. Są one zgodne z wynikami innych autorów, którzy w swoich pracach podnoszą znaczenie komórki kwasochłonnej, biorącej udział w podtrzymywaniu stanu zapalnego [38].

Koller i wsp. wykazali różnicę w stężeniu ECP w surowicy u dzieci z pierwszym epizodem świszczącego oddechu w porównaniu do dzieci z cechami infekcji dróg oddechowych, ale bez świszczącego oddechu i dzieci zdrowych [35]. Wyniki uzyskane w prezentowanej pracy są podobne do badań Kollera. Podwyższone stężenie ECP w grupie z pierwszym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli może wskazywać na aktywację eozynofilów w przebiegu infekcji wirusowych.

Nie stwierdzono natomiast w badaniu własnym znaczenia podwyższonego stężenia ECP w aspiratach pobranych w czasie pierwszego epizodu obturacyjnego zapalenia oskrzeli dla przewidywania kolejnych epizodów świszczącego oddechu. Wynik ten jest zgodny z doniesieniami Gąsiorowskiej i wsp., którzy oceniali stężenie ECP w surowicy niemowląt i małych dzieci z obturacyjnymi zapaleniami oskrzeli i u dzieci zdrowych. Według tej pracy ECP również nie było dobrym markerem w prognozowaniu nawrotów obturacji drzewa oskrzelowego [22]. Brak przydatności oznaczania stężenia ECP w surowicy w astmie oskrzelowej potwierdzają też wyniki innych badaczy [39–41].

Powyżej przytoczone prace dotyczyły oznaczenia ECP w surowicy, natomiast w obecnej pracy eozynofilowe białko kationowe oznaczano w aspiratach nosowo-gardłowych, tj. materiale pobranym z najbliższego sąsiedztwa toczącego się procesu zapalnego. Jedynie Jae-Won i wsp. podają w swojej pracy, że ocena stężenia ECP w aspiratach nosowo-gardłowych pobranych od dzieci ze świszczącym oddechem może być użytecznym markerem rozróżniającym obturacyjne zapaleniem oskrzeli o etiologii infekcyjnej od napadu astmy oskrzelowej [42].

Podejmowano również próby oznaczenia ECP w popłuczynach oskrzelowo pęcherzykowych (BAL – ang. „Bronchoalveolar Lavage”), jako materiale z miejsca toczącego się procesu zapalnego. W badaniach Azevedo i wsp. u niemowląt i małych dzieci z obturacją stwierdzono wyższe poziomy ECP w BAL u pacjentów z nawracającą obturacją, nawet w okresie bezobjawowym [43]. Natomiast Marquet i wsp. nie stwierdzili istotnych statystycznie różnic w stężeniu ECP w BAL pomiędzy dziećmi z astmą, dziećmi i niemowlętami z nawracającą obturacją i grupą porównawczą [44].

Kolejnym markerem używanym często jako wskaźnik toczącego się procesu zapalnego jest leukotrien E4 wydzielany z moczem. LTE4 jest uważany za główny, trwały metabolit LTC4, a jego stężenie w moczu jest odzwierciedleniem endogennej, ogólnoustrojowej syntezy [43, 45, 46]. U niemowląt i dzieci młodszych stwierdzono podwyższone stężenia leukotrienów w moczu podczas epizodów obturacji oskrzeli. U niemowląt i dzieci z obturacyjnymi zapaleniami oskrzeli stwierdzano wyższe stężenie LTE4 w moczu niż w grupie kontrolnej [47].

Piedimonte i wsp. wykazali 8-krotne wyższe wydzielanie LTE4 w moczu u dzieci z obturacyjnym zapaleniem oskrzeli niż w grupie kontrolnej [47]. Jae-Won i wsp. wykazali znaczącą różnicę w stężeniu LTE4 w moczu u dzieci z astmą w porównaniu do grupy kontrolnej, którą stanowiły dzieci zdrowe lub dzieci z cechami infekcji wirusowej dróg oddechowych, ale bez obturacji [42]. Część autorów nie wykazuje takiej korelacji [41, 48]. Wojnarowski i wsp. stwierdził brak różnicy w wydalaniu LTE4 z moczem między dziećmi z lub bez objawów świszczącego oddechu [41].

Wyniki prezentowanej pracy również nie wykazują znamiennej różnicy w stężeniu LTE4 w moczu pomiędzy dziećmi z pierwszym epizodem obturacyjnego zapalenia oskrzeli, a dziećmi zdrowymi. Wskazuje to na brak przydatności oznaczania LTE4 w moczu jako markera potwierdzającego obecność stanu zapalnego u dzieci z pierwszym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli. Poza tym analiza wyników własnych pokazuje, że stężenie LTE4 w moczu nie może być parametrem prognostycznym dla występowania świszczącego oddechu. Wyniki te są zgodne z obserwacjami Oymara i wsp., którzy również wykazali brak przydatności oceny stężenia LTE4 w moczu jako czynnika prognostycznego występowania kolejnych epizodów świszczącego oddechu [49].

Przyczyną obturacji w okresie niemowlęcym są głównie infekcje wirusowe. Największy udział w tym procesie odgrywają wirusy RS, paragrypy oraz adenowirusy. Duża liczba badań sugeruje obecność synergistycznej interakcji immunologicznej pomiędzy infekcją wirusową dróg oddechowych i uczuleniem alergicznym [50]. Według wielu autorów to właśnie wirus RS jest najczęstszym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy oskrzelowej [51–53] i nawracającego świszczącego oddechu [51, 54]. W czasie infekcji wirus uszkadza nabłonek dróg oddechowych, który stanowi naturalną barierę śluzówkową dla wnikających alergenów. Sigurs sugeruje, że w czasie infekcji układu oddechowego o etiologii RSV we wczesnym dzieciństwie dochodzi do interakcji wirusa z układem immunologicznym, co prowadzi do zainicjowania procesów alergicznych, w tym astmy oskrzelowej [29, 53]. Proces ten powoduje odsłonięcie zakończeń nerwowych, co jest przyczyną przewlekłego zapalenia, powodującego nadreaktywność oskrzeli, kaszel i obturację [55]. Istniejące podobieństwo pomiędzy objawami charakterystycznymi dla astmy oskrzelowej i obturacyjnego zapalenia oskrzeli powoduje wzrost zainteresowania wirusem RS i jego wpływem na patogenezę astmy. Henderson i wsp. w dużym kohortowym badaniu wykazali znamiennie częstsze występowanie nawracającego świszczącego oddechu i astmy u dzieci po epizodzie obturacyjnego zapalenia oskrzeli [51]. Wennergeen i Kristjansson dokonali analizy kilku prospektywnych badań kontrolnych dotyczących ryzyka występowania nawracających epizodów świszczącego oddechu i astmy oskrzelowej po przebytym epizodzie obturacji o etiologii RSV w okresie dzieciństwa. Stwierdzili, że istnieje zależność pomiędzy zakażeniem RSV we wczesnym okresie życia a ryzykiem nawracających epizodów świszczącego oddechu w późniejszym okresie życia. Według autorów występowanie epizodów obturacji maleje wraz z wiekiem i większość badań pokazuje, że nie ma znamiennego wzrostu częstości obturacji u dzieci powyżej 12. roku życia oraz u dorosłych w porównaniu z grupą kontrolną [56]. Badania fińskie wykazują natomiast, że epizod świszczącego oddechu o etiologii RSV odgrywa małą rolę jako czynnik predykcyjny dla rozwoju astmy oskrzelowej w późniejszym okresie życia [57, 58].

Wyniki aktualnie przeprowadzonych badań nie wykazują różnicy pomiędzy przebyciem obturacyjnego zapalenia oskrzeli o etiologii RSV a częstszym występowaniem świszczącego oddechu w ciągu 12 miesięcy od pierwszej obturacji.

Badania in vitro i in vivo pokazują, że wirus RSV indukuje ekspresję genu 5-lipooksygenazy (5-LO), który odgrywa główną rolę w biosyntezie leukotrienów, zwiększając stężenie leukotrienów cysteinylowych w drogach oddechowych [59, 60]. Potwierdzają to również badania von Schaik i Volovitza, które wykazały wzrost stężenia leukotrienów cysteinylowych w wydzielinie z jamy nosowej pobranej od dzieci z obturacją; w porównaniu z dziećmi, które prezentowały tylko objawy infekcji górnych dróg oddechowych [55, 61]. Kilka innych doniesień wykazuje również korelację pomiędzy stężeniem LTC4 w wydzielinie z dróg oddechowych a przebiegiem obturacyjnego zapalenia oskrzeli o etiologii RSV [21, 47]. Zauważono także znacząco większe wydzielanie LTE4 w moczu u dzieci z astmą niż u dzieci w przebiegu obturacyjnego zapalenia oskrzeli o etiologii RSV [42]. Inni autorzy stwierdzili, że dzieci z obturacją o etiologii RSV wydzielają znacząco więcej LTE4 w moczu niż dzieci bez cech infekcji [47]. Podobne wyniki dotyczą stężenia ECP w aspiratach nosowo-gardłowych. Obserwowano wyższe stężenie ECP w NPA u dzieci z astmą oskrzelową niż u dzieci z obturacyjnym zapaleniem oskrzeli. Również stężenie ECP u dzieci z obturacją było większe niż w grupie kontrolnej [42].

Obecne badanie nie wykazało jednak takiej zależności. Zarówno stężenie leukotrienów cysteinylowych jak i ECP w aspiratach nosowo-gardłowych oraz LTE4 w moczu nie były wyższe. Nie potwierdzono zatem obecności różnicy w stężeniach tych mediatorów między dziećmi z pierwszym epizodem obturacyjnego zapalenia oskrzeli a dziećmi zdrowymi. Innymi – poza wirusem RS – przyczynami stanu zapalnego w przebiegu obturacyjnego zapalenia oskrzeli mogą być adenowirusy i wirusy paragrypy typ 3.

W piśmiennictwie nie znaleziono danych dotyczących zależności pomiędzy stężeniem LTC4/D4/E4, LTE4 i ECP a potwierdzonym przebyciem obturacyjnego zapalenia oskrzeli o takiej etiologii. Własne dane nie wykazują różnicy w stężeniu tych markerów w aspiratach nosowo-gardłowych i w moczu u dzieci z pierwszym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli a dziećmi zdrowymi.

WNIOSKI

Po przeanalizowaniu wyników badań wysunięto następujące wnioski:

1. Stężenie leukotrienów cysteinylowych C4/D4/E4 i ECP w aspiratach nosowo-gardłowych, LTE4 w moczu oraz IgE w surowicy pobranych u dzieci podczas pierwszego obturacyjnego zapalenia oskrzeli nie jest dobrym markerem prognozującym nawracanie świszczącego oddechu w ciągu roku od pierwszego epizodu.

2. Przebycie epizodu obturacyjnego zapalenia oskrzeli o etiologii RSV, adenowirusowej lub paragrypowej nie powoduje zwiększenia stężenia leukotrienów cysteinylowych i białka eozynofilowego w aspiratach nosowo-gardłowych oraz LTE4 w moczu i nie jest dobrym markerem prognozującym nawracanie świszczącego oddechu w ciągu roku od pierwszego epizodu. 

3. Podwyższone stężenia IgE w surowicy krwi dzieci, które przebyły infekcję o etiologii RSV oraz adenowirusowej nie korelują ze zwiększoną częstością nawrotów świszczącego oddechu w ciągu roku od pierwszego epizodu.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Devenny A., Ninan T., i wsp.: Respiratory symptoms and atopy in Aberdeen school children: evidence from two surveys 25 years apart. BMJ, 1992; 304: 873-875.

2.    Luyt D. i wsp.: Epidemiological study of wheeze, doctor diagnosed asthma, and cough in pre-school children in Leicestershire. BMJ, 1993; 306: 1386-1390.

3.    Pisiewicz K., Hałuszka J. i wsp.: Częstość występowania astmy u dzieci z wybranych regionów Polski. Klinika Pediatryczna, 1996; 5: 4-8.

4.    Asher M.J.: Worldwide variations in the prevelence of asthma symptoms: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Eur Respir J 1998; 12: 315-335.

5.    Morgan W.J., Martinez F.D.: Risk factors for developing wheezing and asthma in childhood. Pediatr Clin Notrh Am 1992; 39: 1185-1203.

6.    Glezen W.P., Taber L.H. i wsp.: Respiratory of primary infection and reinfection with respiratory syncytial virus. Am J Dis Child 1986; 140 (6): 543-546.

7.    Raport to the Medical Research Vaccines: Respiratory syncytial virus infection: admissions to hospital in industrial, urban, and rural areas. BMJ 1978; 2 (6140): 796-798.

8.    Bukowczan Z., Kurzawa R. i wsp.: Epidemiologia chorób alergicznych. Klinika Pediatryczna, 2004; 12: 4-7.

9.    Warner J.O., Naspitz C.K.: Third International Pediatric Consensus statement on the management of childhood asthma.International Pediatric Asthma Consensus Group. Pediatr Pulmonol 1998; 25: 1-17.

10.    Castro-Rodriquez J.A., Martinez i wsp.: A clinical index to define risk of asthma in young children with reccurent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1403-1406.

11.    Krawiec M.E., Westcott J.Y. i wsp.: Persistent wheezing in very young children is associated with lower respiratory inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1338-1343.

12.    Woolcock A.J., Peat J.K.: Definicja, klasyfikacja, epidemiologia i czynniki ryzyka astmy oskrzelowej. [W:] Astma oskrzelowa. Vademecum (pod red. O’Byrne P.).

13.    Raport ARIA. Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 2002; 7: 63-67.

14.    Pawłowski N.A., Kaplan G. i wsp.: Arachidonic acid metabolism by human monocytes: studies with platelet-depleted cultures. J Exp Med 1983; 158: 593-598.

15.    Barners N.C., Smith L.J.: Biochemistry and physiology of the leukotrienes. Clin Rev Allergy Immunol 1999; 17: 27-42.

16.    Sampson A.P.: The leukotrienes: mediators of chronic inflammation in asthma. Clin Allergy 1996; 26: 995-1004.

17.    Kuna P.: Leki przeciwleukotrienowe w chorobach alergicznych – korzyści bez ryzyka. Terapia 2001; 12 (114): 27-33.

18.    Wenzel S.E.: Inflammation, leukotrienes and the pathogenesis of the late asthamtic response. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1-3.

19.    Hamid Q. i wsp.: Inflamatory cells in asthma: Mechanism and implications for therapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 5-17.

20.    Marek-Szydłowska T., Sawiec P.: Leki antyleukotrienowe – działanie nie tylko przeciwastmatyczne. Terapia 2004; 11 (158): 27-31.

21.    da Dalt L., Callegaro S. i wsp.: Nasal lavage leukotrienes in infants with RSV bronchiolitis. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 100-104.

22.    Gąsiorowska J., Czerwionka-Szaflarska M. i wsp.: Analiza wartości stężenia eozynofilowego białka kationowego u niemowląt i małych dzieci z obturacyjnymi zapaleniami oskrzeli. Pol Merk Lek 2007; XXII:128-134.

23.    Laitinem L., Laitinem A. i wsp.: Airway inflamation in asthma. Am Rev Respir Dis 1991; 90: 423-431.

24.    Kuwahara Y. i wsp.: Involvement of urban living environments in atopy and hanced eosinophil activity potential risk factors of airway allergic symptoms. Allergy 2001; 56: 224-230.

25.    Sanjeev B.S., Vishveshwara S.: Essential dynamics and sidechain hydrogen bond cluster studies in eosinophil cationic protein. Eur Phys J D 2002; 20: 601-608.

26.    Kovacevic S. i wsp.: The influence of atopic constitution, the severity and exacerbation of the disease on the serum eosinophil cationic protein (ECP) concentration in patients with bronchial asthma. Allergy 2003; 58: 1079-1081.

27.    Feleszko W., Zawadzka-Krajewska A. i wsp.: Parental tobacco smoking is associated with augmented IL-13 secretion in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117 (1): 97-102.

28.    Małolepszy J. i wsp.: Występowanie chorób alergicznych w Polsce. Alergia Astma Immunologia 2000; 2: 162-169.

29.    Sigurs N., Bjarnason R. i wsp.: Asthma and immunoglobulin E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls. Pediatrics 1995; 95: 500-505.

30.    Wennergren G., Amark M. i wsp.: Wheezing bronchitis reinvestigated at the age of 10 years Acta Pediatr 1997; 86: 351-355.

31.    Martinez F.D.: Present and future treatment of asthma in infants and young children. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 169-174.

32.    Keatings V.M. i wsp.: Cellular profiles in asthmatic airways: a comparison of induced sputum, bronchial washings and bronchioalveolar lavage fluid. Thorax 1997; 52: 372-374.

33.    Singer F., Horak F. Jr: Cysteinyl-leukotrienes in nasal lavage fluid in children with asthma. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: 227-232.

34.    Kay A.B.: Asthma and inflammation. J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 893-910.

35.    Koller D.Y., Herouy Y. i wsp.: Clinical value of monitoring eosiniphil activity in childhood asthma. Arch Dis Child 1995; 73: 413-417.

36.    Carlsen Lodrup K.C., Halvorsen R. i wsp..: Eosinophil cationic protein and tidal flow volume loops in children 0–2 years of age. Eur Respir J 1995; 8: 1148-1154.

37.    Ingram J.M,  Rakes G.P. i wsp.: Eosinophil cationic protein in serum and nasal washes from wheezing infants and children. J Pediatr 1995; 127 (4): 558-564.

38.    Koller D.Y., Wojnarowski C. i wsp.: High levels of eosinophil cationic protein in wheezing infants predict the development of asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 752-756.

39.    Bacci E., Cianchetti S. i wsp.: Comparison between eosinophilic markers in induced sputum and blood in asthma patients. Clin Exp Allergy 1998; 28: 1237-1243.

40.    Badar A., Saeed W. i wsp.: Correlation of eosinophil cationic protein with severity of asthma. J Ayub Med Coll Abbottabad 2004; 16 (3): 66-71.

41.    Wojnarowski C., Halmerbauer G. i wsp.: Urinary leukotriene E4, eosinophil protein X and nasal eosinophil cationic protein are not associated wit respiratory symptoms in 1-year-old children. Allergy 2001; 56: 883-888.

42.    Jae-Won O., Su-A. i wsp.: Urine leukotriene E4 and eosinophil cationic protein in nasopharyngeal aspiration from young wheezy children. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 416-421.

43.    Azevedo I., Blic J. i wsp.: Increased eosinophil cationic protein levels in bronchoalveolar lavage from wheezy infants. Pediatr Allergy Immunol 2002; 12: 65-72.

44.    Marquet C., Dean TP. i wsp.: Eosinophil cationic protein and IL-8 levels in bronchial lavage fluid from children with asthma and infantile wheeze. Pediatr Allergy Immunol 2001; 12: 27-33.

45.    Maltby N.H., Taylor G.W. i wsp.: Leukotriene E4 elimination and metabolism in man. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 3-9.

46.    Manning P.J., Rokach J. i wsp.: Urinary leukotriene E4 levels during early and late asthmatic responses. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 211-220.

47.    Piedimonte G., Renzetti G. i wsp.: Leukotriene synthesis during respiratory syncytial virus bronchiolitis: influence of age and atopy. Pediatr Pulmonol 2005; 40 (4): 285-291.

48.    Balfour-Lynn I.M., Valman H.B. i wsp.: Tumour necrosis factor-alfa and leukotriene  E4 production in wheezy infants. Clin Exp Allergy 1994; 24: 121-136.

49.    Oymar K., Halvorsen T. i wsp.: Mast cell activation and leukotriene secretion in wheezing infants. Realation to respiratory syncytial virus. Pediatr Allergy Immunol 2005; 1-6.

50.    Johnston S.L.: Viruses and asthma. Allergy, 1998; 53: 922-932.

51.    Henderson J., Hilliard T.N. i wsp.: Hospitalization for RSV bronchiolitis before 12 months of age and subsequent asthma, atopy and wheeze: A longitudinal birth cohort study. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 386-392.

52.    Peebles R.S. Jr.: Viral infections, atopy and asthma: is there a  causal relationship? J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 15-18.

53.    Sigurs N., Bjarnason R. i wsp.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Resp Crit Care Med 2000; 161: 1501-1507.

54.    Stein R.T., Sherrill D. i wsp.: Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13. Lancet 1999; 354: 541-545.

55.    Folkerts G., Busse W.W. i wsp.: State of the art: virus-induced airway hyperresponsiveness and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1708-1720.

56.    Alwan W.H, Record F.M. i wsp.: Phenotypic and functional characterization of T cell lines specific for individual respiratory syncytial virus proteins. J Immunol 1993; 150: 5211-5218.

57.    Kontaniemi-Syrjanen A., Reijonen T.M. i wsp: Wheezing requiring hospitalization in early childhood. Preddictive factors for asthma in six-year follow-up. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 418-425.

58.    Reijonen T.M., Kotaniemi-Syrjanen A. i wsp.: Predictors of asthma three years after hospital admission for wheezing in infancy. Pediatrics 2000; 106: 1406-1411.

59.    Behera A.K., Kumar M. i wsp.: Respiratory syncytial virus induces the expression of 5-lipoxygenase and endothelin-1 in bronchial epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1998; 251: 704-709.

60.    Wedde-Beer K., Hu C. i wsp.: Leukotrienes mediate neurogenic inflammation in lungs of young rats infected with respiratory syncytial virus. Am J Physiol 2002; 82: 126-130.

61.    van Schaik S.M., Tristam D.A. i wsp.: Increased production of IFN-γ and cysteinyl leukotrienes in virus-induced wheezing. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 630-633.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Iwona Kielan-Gumna
Klinika Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Działdowska 1/3, 01-184 Warszawa
te.: 22 452 32 65

Pracę nadesłano: 05.11.2009 r.
Przyjęto do druku: 27.11.2009 r.